1.2 Этиология и патогенез

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1, 2].

В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании молекулярного патогенеза МПЗ. Мутации в одном из трех генов - JAK2, MPL, CALR - могут быть обнаружены у подавляющего большинства пациентов с МПЗ. Данные мутации представляют собой "драйверные", которые могут определять фенотип МПЗ. Первая мутация, описанная в 2005 году, JAK2V617F, оказалась самой важной и наиболее часто встречающейся соматической мутацией при МПЗ. Частота выявления JAK2V617F составляет около 95% при ИП, 50% и 60% при ЭТ и ПМФ. Соматические мутации в других экзонах гена JAK2 были впоследствии обнаружены у пациентов с ИП (мутация JAK2 в экзоне 12). Активирующие мутации в гене рецептора тромбопоэтина - MPL, могут быть обнаружены либо как поломка в редких случаях семейного тромбоцитоза (MPLS505N), либо как соматические мутации, возникающие у 3 - 8% пациентов с ПМФ или ЭТ (MPLW515). Большой пробел в знаниях о мутационном профиле ЭТ и ПМФ недавно был заполнен открытием соматических мутаций в гене кальретикулин (CALR), которые встречаются у 20 - 35% пациентов с ЭТ или ПМФ. Мутации CALR и JAK2 являются взаимоисключающими у пациентов с МПЗ, хотя могут встречаться редкие исключения [3].

При ИП и ЭТ выявляются и мутации в других генах: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется [4, 5].

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [6].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF). Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [6].