Предоперационная химиолучевая терапия

Роль предоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода остается противоречивой. В ряде исследований было показано существенное улучшение отдаленных результатов лечения, в других исследованиях эти данные не подтвердились. В большинстве работ отмечалось статистически значимое повышение послеоперационной летальности в группе пациентов, получавших химиолучевую терапию. Однако в ряде метаанализов показан статистически значимый выигрыш от ее проведения как при плоскоклеточном раке пищевода, так и при аденокарциноме. Перед химиолучевой терапией возможно проведение 1 - 2 курсов химиотерапии, что позволяет у большинства пациентов уменьшить дисфагию и заранее спланировать лучевую терапию. Оптимальной является 3D-конформная дистанционная лучевая терапия на линейных ускорителях с энергией 6 - 18 МЭВ с РОД 1,8 - 2 Гр и СОД - до 44 - 45 Гр [35]. Одновременно с облучением проводится химиотерапия с режимами с включением производных платины, #паклитаксела** или фторурацила** (табл. 9). При выраженной дисфагии перед началом облучения выполняют эндоскопическую электрореканализацию или аргонно-плазменную реканализацию пищевода или пункционную микрогастростомию. Альтернативой вышеуказанным методикам при выраженной дисфагии является проведение 2 курсов химиотерапии, на фоне которой, как правило, наблюдается ее уменьшение. Для коррекции дисфагии перед началом химиолучевой терапии не рекомендуется постановка пищеводного стента, так как это повышает риск развития перфорации опухоли во время облучения. Химиолучевая терапия нередко осложняется развитием лучевых эзофагитов и усилением дисфагии, что усугубляет нутритивный дефицит пациента и ухудшает переносимость лечения. В таких ситуациях возможен частичный или полный переход на парентеральное питание, постановка временной пункционной микрогастростомы. Для предупреждения ухудшения нутритивного статуса и связанных с этим осложнений нутритивная поддержка должна начинаться одновременно с химиолучевой терапией.

Хирургическое вмешательство обычно выполняют через 6 недель после завершения химиолучевой терапии.

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода T1N1 и N2-3N0-1 предоперационная химиолучевая терапия: еженедельное введение #паклитаксела** 50 мг/м² в/в и #карбоплатина** в дозе AUC2 в/в на фоне 5 недель лучевой терапии (СОД 41, Гр, РОД 1,8 Гр в неделю) для улучшения общей 5-летней выживаемости [35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: У пациентов с плоскоклеточным раком, достигших полного клинического ответа после химиолучевой терапии, возможно как выполнение хирургического лечения, так и динамическое наблюдение.

- Не рекомендуется проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии после выполнения R0-резекции в связи с отсутствием положительного влияния на выживаемость пациентов [12, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода стадии pT_любаяN_1-3M₀ или pT_3-4N₀M₀, не получавших предоперационного лечения, возможно рассмотреть вопрос о проведении адъювантной химиотерапии по принципам лечения рака желудка.

- Проведение послеоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода рекомендуется у пациентов в удовлетворительном общем состоянии при наличии микро- или макроскопической резидуальной опухоли (после R1- или R2-резекции) для улучшения выживаемости пациентов. Режимы и дозы аналогичные самостоятельной химиолучевой терапии (см. ниже) [36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Проведение самостоятельной лучевой терапии (без химиотерапии) неоадъювантно, адъювантно или в качестве самостоятельного лечения не рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода N1-3 Тany М0 в связи с низкой эффективностью [37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лучевая терапия (дистанционная, брахитерапия) в самостоятельном варианте может применяться в качестве паллиативной терапии.

- При локальном рецидиве рака пищевода рекомендуется проведение повторного хирургического лечения и (или) химиолучевой терапии (если не проводилась ранее) для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При невозможности проведения пациентам с диагнозом рак пищевода повторного хирургического лечения и химиолучевой терапии рекомендована системная химиотерапия для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в сложных клинических случаях выбор лечебной тактики определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, лучевого терапевта и врача-онколога, специализирующегося по проведению химиотерапии на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

- При нерезектабельном местнораспространенном раке пищевода, а также у пациентов с IV стадией за счет метастазов в надключичные лимфоузлы рекомендуется самостоятельная химиолучевая терапия (РОД 1,8 - 2,0 Гр до СОД 52 - 56 Гр на фоне химиотерапии (табл. 9)) для улучшения результатов лечения [37, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: у пациентов с нерезектабельными (вследствие распространенности процесса, возраста или сопутствующей патологии) опухолями пищевода основным методом лечения является химиолучевая терапия без хирургического вмешательства. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга-онколога, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

При морфологически верифицированных метастазах в надключичных лимфатических узлах терапией выбора также является самостоятельная химиолучевая терапия. В прямом сравнительном исследовании эффективности и токсичности химиолучевой терапии на основе цисплатина** и инфузии фторурацила** и хирургического лечения (без химиолучевой терапии), использованных в качестве самостоятельных методов, различий в отдаленных результатах получено не было, но токсичность и летальность после консервативного лечения были значительно ниже. Химиолучевая терапия является методом выбора у пациентов с локализованным раком шейного отдела пищевода. За исключением опухолей шейного отдела, где СОД может достигать 52 - 56 Гр, увеличение СОД выше 56 Гр не приводит к улучшению результатов, повышая лишь летальность. В отдельных случаях СОД может быть увеличена до 60 Гр при проведении современной лучевой терапии (IMRT, VMAT).

У отдельных пациентов с изолированным поражением надключичных лимфатических узлов может быть рассмотрен вопрос о хирургическом лечении после предоперационной химиолучевой терапии. Поражение чревных лимфатических узлов также не является противопоказанием к проведению химиолучевой терапии с последующим решением вопроса об оперативном лечении.

При злокачественной пищеводной фистуле (пищеводно-медиастинальные, пищеводно-трахеальные и пищеводно-бронхиальные свищи), делающей невозможным проведение химиолучевой терапии, возможно выполнение комбинированной операции [40].

- При IV стадии рака пищевода (за исключением метастазов в надключичные лимфоузлы) рекомендуется проведение паллиативной химиотерапии или симптоматической терапии для улучшения качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличения продолжительности жизни [41].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: основными задачами лечения пациентов метастатическим раком пищевода являются улучшение качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличение продолжительности жизни. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии этой категории пациентов затруднена в связи с отсутствием рандомизированных исследований, особенно при плоскоклеточном раке. По этой же причине сложно оценить и тот выигрыш, который дает химиотерапия по сравнению с симптоматической терапией. Химиотерапия рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0 - 2 балла) при отсутствии выраженной (III - IV степени) дисфагии, затрудняющей адекватное питание пациента. В последнем случае на первом этапе показано восстановление проходимости пищевода (стентирование, реканализация). При дисфагии I - II степени химиотерапия позволяет добиться уменьшения степени ее выраженности у ряда пациентов уже к концу первого курса.

Наиболее эффективными препаратами при обоих гистологических вариантах являются цисплатин, фторурацил**, таксаны. При аденокарциномах также эффективны #оксалиплатин**, #иринотекан**, трастузумаб** (при гиперэкспрессии HER2). Лечение IV стадии аденокарцином пищевода и пищеводно-желудочного перехода проводится по принципам лечения рака желудка (см. соответствующие клинические рекомендации).

При плоскоклеточных раках пищевода стандартным режимом химиотерапии остается комбинация цисплатина** с инфузией фторурацила** или #капецитабином**, либо комбинация #паклитаксела** с производными платины (цисплатин** - предпочтительно, #карбоплатин** - при противопоказаниях к цисплатину**) (режимы указаны в приложении А3). Частота объективных эффектов при использовании подобных режимов составляет около 35%, а продолжительность жизни не превышает 6 - 8 мес. #Карбоплатин** уступает цисплатину** по непосредственной эффективности, что ограничивает его применение вне программ химиолучевой терапии.

Применение таксанов возможно в составе двухкомпонентных схем с цисплатином** или трехкомпонентных комбинаций (с цисплатином** и фторурацилом**) (режимы указаны в приложении А3). В последнем случае ценой большей токсичности удается повысить объективный эффект до 48%, однако к удлинению продолжительности жизни это, по-видимому, не приводит.

Оптимальная продолжительность химиотерапии первой линии неизвестна. При стабилизации процесса на фоне химиотерапии обычно проводится 4 курса, в случае достижения объективного эффекта - 6 курсов.

Стандартной химиотерапии второй линии не существует. Ее проведение возможно лишь у отдельных пациентов в общем удовлетворительном состоянии, отвечавших на ранее проводимую химиотерапию. По данным рандомизированных исследований у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS > 10 для #пембролизумаба** или 1% и выше раствор для #ниволумаба**) применение #пембролизумаба** и #ниволумаба** достоверно улучшило продолжительность жизни по сравнению с терапией по выбору исследователя. [42, 92]. Другими вариантами второй линии является монотерапия таксанами. Рекомендуемые режимы паллиативной химиотерапии представлены в приложении А3.