Патофизиология

Считается, что ИГ имеет эмбриональное происхождение, образуясь из мезодермы. В норме формирование сосудистой системы в коже заканчивается на последних неделях гестации. Если это созревание не завершено к рождению, некоторые сосуды остаются под действием стимулирующих факторов, что приводит к их чрезмерной пролиферации и формированию сосудистой образования.

В основе формирования ИГ лежит нарушение ангиогенеза, обусловленное дисбалансом между ангиогенными и антиангионными факторами.

Ангиогенез представляет сложно регулируемый процесс, который заключается в ремоделировании (пучкование, объединение, регресс незрелых сосудов) первичного сосудистого сплетения в новые капилляры из предшествующих как в физиологических условиях, так и при патологическом процессе под действием множества стимулирующих и ингибирующих факторов [7].

Три последовательных барьера стоят на пути формирования новых сосудов: базальная мембрана, перициты, соединительнотканные клетки, которые окружают сосуд, и межклеточный матрикс. Для формирования нового сосуда необходимо разрушение этих барьеров путем активации ферментов системы фибринолиза и стимуляции эндотелиальных клеток циркулирующими или локально активными факторами: uPA (urokinase plasminogen activator) и tPA (tissue plasminogen activator). Эти ферменты активируют в свою очередь матриксные металлопротеиназы (MMPs), разрушающие межклеточный матрикс. MMPs способствуют "отслоению" перицитов, лизированию базальной мембраны и освобождению в экстрацеллюлярном матриксе пространства для экспансии нового сосуда. Активированные эндотелиальные клетки мигрируют из "материнского" сосуда и пролиферируют в сформированной нише экстрацеллюлярного матрикса (Рисунок 1).

Рисунок 1. Схематическое изображение различных этапов ангиогенеза

Этапы ангиогенеза

1, 2, 3: активация эндотелиальных клеток под действием стимулирующих факторов, разрушение базальной мембраны с последующей протрузией эндотелиальных клеток

4: миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и формирование капиллярной "почки"

5: созревание эндотелиальных клеток с формированием просвета в капиллярной "почке", восстановление базальной мембраны. Образование сосудистой сетки.

В качестве главных факторов, стимулирующих ангиогенез, можно выделить два:

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor/эндотелиальный сосудистый фактор роста) - мощный специфический фактор роста эндотелиальных клеток, обладающий митогенной и ангиогенной активностью, способный стимулировать образование капилляров. Он фиксируется на специфических рецепторах (VEGFR-1, VEGFR-2), расположенных на эндотелиальных клетках и их предшественниках, приводя к пролиферации и фенотипической трансформации эндотелиальных клеток, выработке протеолитических ферментов, что в совокупности способствует формированию новых сосудов [8]. В условиях гипоксии повышается концентрация и экспрессия VEGF за счет повышения транскрипции фактора HIF-1 (hypoxia-inducible factor). Активная форма последнего индуцирует транскрипцию гена VEGF. Кроме того, в условиях гипоксии секреция VEGF увеличивается под действием интерлейкинов и TGF (Trasforming Gtowth Factor). Все эти факторы способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, секреции протеинкиназ (металлопротеиназы), которые необходимы для реорганизации внеклеточного матрикса, координации дифференцировки клеток сосудов и ангиогенеза [8].

FGFa/FGFb (Fibroblastes Growth Factors/фактор роста фибробластов) - это аутокринный фактор роста. Он обладает высокой митогенной активностью в отношении большого спектра клеток мезодермального и нейроэктодермального происхождения, к которым, в том числе, относят эндотелиальные клетки, гладкомышечные и фибробласты. bFGF участвует во всех этапах неоангиогенеза (рисунок 2), включая эмбриональный период формирования сосудов, способствуя дифференцировке ангиобластов мезодермы в эндотелиальные клетки. Кроме того, FGF был выделен из многих тканей, включая опухолевые [8] и эндотелиальные клетки пролиферирующих сосудистых новообразований.

Рисунок 2. FGF регуляция ангиогенеза [9]

Сформированная таким образом гемангиома проходит три стадии: пролиферации, стабилизации и инволюции, которые регулируются ангиогенными факторами и факторами, игибирующими ангиогенез (интерферон , ангиостатин, тромбоспондин; TIMP [Tissue inhibitor of Metalloproteinas] - ингибитор неоваскулогенеза) [10]. Фаза инволюции характеризуется повышенной экспрессией маркера зрелости эндотелиальных клеток - ICAM-1 (экспрессируется в пролиферирующих эндотелиальных клетках и представляет собой молекулу межклеточной адгезии). Регресс реализуется путем апоптоза (эндотелиальные и стромальные клетки экспрессируют маркеры апоптоза - протеолитические ферменты - каспазу 3).