3.4.2. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия

- Препараты ингибитора кальциневрина - такролимуса** или циклоспорина** рекомендуются всем пациентам в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца [249]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: Эффективность и безопасность циклоспорина** изучалась в целом ряде рандомизированных клинических исследований [247 - 254, 469]. Результаты показали сходное влияние такролимуса** и цилоспорина**, на выживаемость пациентов, но более высокую эффективность такролимуса** в снижении частоты случаев острого отторжения сердечного трансплантата [247, 469] более благоприятный профиль переносимости (метаболические нарушения, артериальная гипертония, дислипидемия) при применении такролимуса**. В то же время, в одном из исследований [247] была выявлена более высокая частота посттрансплантационного сахарного диабета при применении такролимуса**.

Прием такролимуса** начинают со 2 - 3-го дня после операции. В течение 1-й недели, контролируя под контролем клиренса креатинина, дозу такролимуса** повышают с 0.05 до 0.1 - 0.2 мг/кг сутки, поддерживая в последующем концентрацию такролимуса** в крови 10 - 15 нг/мл в течение первого года после операции. Через год после трансплантации сердца дозу такролимуса** рекомендовано подбирать таким образом, чтобы концентрация препарата в крови составляла 5 нг/мл. Использование такролимуса** по сравнению с циклоспорином** сопровождается более низким риском развития отторжения сердечного трансплантата [250 - 253]. Такролимус** назначается в сочетании с препаратами #микофенолата мофетила** в дозе 2000 мг/сут, или #микофеноловой кислоты** в дозе 1440 мг/сут) [208, 241, 243, 245, 488, 489].

- Рекомендовано назначать #микофеноловую кислоту** и #миокофенолата мофетил** неопределенно долго в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии в сочетании с такролимусом** или циклоспорином** [241, 243, 245, 249, 256, 261, 488, 489].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Препараты микофеноловой кислоты и глюкокортикоиды потенцируют иммуносупрессивное действие такролимуса** или циклоспорина**, позволяют использовать меньшие дозы последних, что снижает их токсичность. #Микофеноловая кислота** и #микофенолата мофетил** заменили азатиоприн** в качестве дополнительного иммуносупрессивного средства [289, 303, 395]. #Микофенолата мофетил** является пролекарством, которое быстро гидролизуется до своей активной формы, микофеноловой кислоты**. #Микофеноловая кислота**, в свою очередь, является обратимым ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, критического фермента для синтеза гуаниновых нуклеотидов. Этот фермент является ключевым для лимфоцитов в синтезе РНК и ДНК и подавление его активности избирательно ингибирует пролиферацию T- и B-лимфоцитов. В контролируемом многоцентровом рандомизированном исследовании #микофенолата мофетил** сравнивали с азатиоприном при использовании в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами у 650 реципиентов сердца. Прием #микофенолата мофетила** был связан с достоверным снижением как смертности (6% против 11%, p = 0,031), так и частоты нефатального отторжения трансплантата сердца (66% против 74%, p = 0,026) через один год после операции [470].

Микофенолат натрия (действующее вещество) представляет собой соль #микофеноловой кислоты** с замедленным высвобождением, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, разработанную для улучшения переносимости микофенолата в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. В ряде исследований была доказана терапевтическая эквивалентность этого препарата #микофенолата мофетилу** в отношении снижения риска острого отторжения, потери сердечного трансплантата или смерти [471, 472].

#Микофенолата мофетил** в дозе 2000 мг/сут, или #микофеноловая кислота в дозе 1440 мг/сут, назначаются дополнительно к такролимусу** и метилпреднизолону** неопределенно долго. Препараты микофеноловой кислоты, в отличие от азатиоприна**, в комбинации с такролимусом** или циклоспорином** позволяют более эффективно снизить риск отторжения сердечного трансплантата и посттрансплантационной нефропатии.

- Рекомендованы препараты глюкокортикоидов всем пациентам в составе индукционной и поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца, а также при лечении отторжения сердечного трансплантата у взрослых [249, 473 - 475].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

- Рекомендованы препараты глюкокортикоидов всем пациентам в составе индукционной и поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца, а также при лечении отторжения сердечного трансплантата у детей [490].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Глюкокортикоиды являются неспецифическими противовоспалительными и иммуносупрессивными средствами, которые прерывают несколько этапов иммунной активации, включая презентацию антигена, продукцию цитокинов и пролиферацию лимфоцитов. Хотя глюкокортикоиды высокоэффективны для профилактики и лечения острого отторжения, их длительное применение связано с рядом побочных эффектов, включая развитие или ухудшение сахарного диабета, гиперлипидемию, артериальную гипертензию, задержку жидкости, миопатию, остеопороз и предрасположенность к оппортунистическим инфекциям. Назначение глюкокортикоидов начинают сразу при отключении от аппарата искусственного кровообращения после операции по трансплантации. Метилпреднизолон** обычно назначают в начальной дозе 500 мг, затем по 125 мг каждые восемь часов в течение первых 24 часов после трансплантации. После экстубации продолжается пероральный прием метилпреднизолона**, начиная с 0,5 мг/кг с постепенным снижением к концу 6-й недели после ТС до 0,05 - 0,1 мг/кг. Доза преднизолона** снижается до 0,2 мг/кг/сутки с последующим снижением до 0,05 мг/кг к 4 неделе после ТС. С целью снижения риска развития побочных действий доза метилпреднизолона** в течение 6 - 12 месяцев после операции постепенно снижается до 5 мг в сутки (однократно, перорально) и может быть прекращена примерно у половины пациентов [208, 241, 243, 245].