3.4.1. Индукционная иммуносупрессивная терапия у реципиентов сердца

- Решение о применении индукционной иммуносупрессивной терапии при проведении трансплантации сердца принимается индивидуально для каждого пациента с учетом риска развития острого отторжения трансплантата, почечной дисфункции, инфекционных осложнений и злокачественных новообразований [208].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Убедительных доказательств эффективности и безопасности рутинного использования индукционной иммуносупрессивной терапии в настоящее время не получено [468].

- Индукционная иммуносупрессивная терапия с использованием #базиликсимаба** или иммуноглобулина антитимоцитарного** рекомендована реципиентам с высоким риском отторжения сердечного трансплантата (пациенты с донор-специфическими антителами, лица молодого возраста, лица женского пола, особенно рожавшие женщины, и пр.), а также пациентам с нарушением функции почек [451 - 454, 460, 505 - 507].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Целью индукционной иммуносупрессивной терапии является обеспечение интенсивной иммуносупрессии в раннем послеоперационном периоде, когда риск отторжения трансплантата сердца наиболее высок. Основные преимущества использования индукционной иммуносупрессивной терапии заключаются в нефропротективном действии (она позволяет отсрочить назначение нефротоксичных иммуносупрессивных средств), а также в возможности быстрее уменьшить дозы или прекратить прием глюкокортикоидов после трансплантации сердца [451, 452, 453, 454].

По данным Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), для индукционной иммуносупрессии у реципиентов сердца наиболее широко в мире используются антагонист рецепторов интерлейкина-2 #базиликсимаб** (примерно в 30% случаев) и иммуноглобулин антитимоцитарный** (20% трансплантаций сердца) [455].

Иммуноглобулин антитимоцитарный** является препаратом поликлональных антител, получаемых путем иммунизации лошадей или кроликов тимоцитами человека. Получаемые антитела, направлены против широкого спектра антигенов T-клеток человека, и вызывают быстрое истощение T-лимфоцитов, индуцируя комплемент-опосредованный цитолиз и клеточно-опосредованную опсонизацию в селезенке и печени. Прямых сравнительных исследований лошадиного и кроличьего иммуноглобулина антитимоцитарного** при трансплантации сердца не проводилось, но данные, полученные при трансплантации почки позволяют предположить, что кроличий иммуноглобулин антитимоцитарный** может более эффективно снижать риск отторжения трансплантированного органа как в раннем послеоперационном периоде, так и в отдаленном, в связи с более выраженной и длительной индуцируемой лимфопенией [456, 457].

Введение препаратов иммуноглобулина антитимоцитарного** может сопровождаться лихорадкой, ознобом, тахикардией, артериальной гипер- или гипотонией, миалгией и сыпью. При развитии этих побочных действий инфузия препарата временно прекращается и может быть возобновлена с более низкой скоростью. Премедикация глюкокортикоидами и антигистаминными средствами может уменьшить тяжесть симптомов или предотвратить их развитие. В отдаленном периоде наблюдается более высокий риск развития оппортунистических инфекций, особенно цитомегаловирусной, и увеличение частоты и агрессивности посттрансплантационных злокачественных новообразований [458, 459].

В последние годы были опубликованы результаты нескольких ретроспективных наблюдательных исследований, показавших, что индукционная иммуносупрессивная терапия, вне зависимости от используемого средства, достоверно улучшает выживаемость и снижает риск развития отторжения. Сравнительный анализ, результаты которого следует интерпретировать с осторожностью, показывает, что использование иммуноглобулина антитимоцитарного** в качестве средства индукционной иммуносупрессии у реципиентов сердца, по сравнению с базилаксимабом, достоверно лучше влияет на отдаленный прогноз, но в течение 1-го года после операции явных различий выявлено не было.

Так, анализ исходов 2275 трансплантаций сердца у детей до 18 лет показал, что применение #базиликсимаба** для индукционной терапии по сравнению с иммуноглобулином антитимоцитарным** было связано с худшей выживаемостью через 5 лет (68% против 76%, соответственно, p < 0.001) и через 10 лет (49% против 65%, соответственно, p < 0.001) после операции. Более высокая смертность на фоне #базиликсимаба** была связана с отторжением сердечного трансплантата (p = 0.013), но не с сердечно-сосудистыми причинами, инфекциями или злокачественными новообразованиями. Многофакторный анализ показал, что применение #базиликсимаба** у детей в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии, по сравнению с иммуноглобулином антитимоцитарным**, повышает риск смерти от всех причин (отношение рисков 1.27; 95% ДИ 1.02 - 1.57; p = 0.030) [460].

Ретроспективное изучение исходов 9324 случаев трансплантаций сердца у взрослых, выполненных в период с 2000 по 2011 г., показало, что пяти- и десятилетняя выживаемость реципиентов была достоверно выше среди получивших в качестве индукционной иммуносупрессии препарат иммуноглобулина антитимоцитарного** (77% против 82%, p = 0.005, и 64% против 67%, p = 0.007, соответственно). Авторы исследования отметили, что сравниваемые подгруппы исходно отличались по количеству выявляемых иммунореактивных антител, тяжести состояния и количеству больных с первичным диагнозом ишемической болезни сердца, что могло оказать влияние на прогноз [461].

В другом ретроспективном исследовании, наоборот, использование кроличьего иммуноглобулина антитимоциторного** сопровождалось более высоким риском смерти (ОШ = 1.23; 95% ДИ = 1.05 - 1.46, p = 0.01) по сравнению с #базиликсимабом** или отсутствием индукционной иммуносупрессивной терапии [462].

Tzani A. и соавт. ретроспективно проанализировали исходы трансплантаций сердца, зарегистрированных в системе UNOS США в период с 2010 по 2020 г. Было выявлено 28634 случая, среди которых 50.1% не проводилась индукционная терапия, 21.3% вводился иммуноглобулин антитимоцитарный**, 27.9% антагонисты к рецептору интерлейкина-2, остальные 0.8% получали иные иммуносупрессивные средства. Результаты показали, что назначение индукционной иммуносупрессивной терапии сопровождалось достоверно более низкими показателями риска смерти от всех причин и нефатального отторжения сердечного трансплантата через 30 дней и через год после операции. По сравнению с антагонистами к рецептору интерлейкина-2, использование иммуноглобулина антитимоцитарного** в качестве индукционной иммуносупрессии сопровождалось достоверно более низкой смертностью и частотой нефатальных эпизодов отторжения сердечного трансплантата [463].

- #Базиликсимаб** в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии при трансплантации сердца у взрослых рекомендуется вводить дважды в дозе 20 мг - в день трансплантации сердца и на 4-е сутки после операции. [484, 485]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

- #Базиликсимаб** в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии при трансплантации сердца у детей рекомендуется вводить дважды в дозе 20 мг - в день трансплантации сердца и на 4-е сутки после операции. [486, 487]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Безопасность, хорошая переносимость и эффективность базиликсимаба** в качестве индукционной терапии при трансплантации сердца при введении в дозе 20 мг в день трансплантации и на 4-е сутки после операции была продемонстрирована в ряде контролируемых рандомизированных исследований [464, 465].

- Рекомендовано использовать #базиликсимаб** реципиентам с ожидаемым повышенным риском развития оппортунистических инфекций в качестве приоритетного средства для индукционной иммуносупрессии [466, 506].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: В 6-месячном проспективном рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с участием 80 реципиентов сердца было показано, что использование в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии #базиликсимаба** (в дозе 20 мг в день операции и на 4-е сутки после трансплантации сердца) по сравнению с иммуноглобулином антитимоцитарным** (в дозе 2.5 мг/кг/день в течение 3 - 5 дней после операции) сопровождается меньшей частотой возникновения комбинированной конечной точки (смерть, потеря трансплантата, острое клеточное отторжение, острая сердечная недостаточность) и меньшим риском смерти, связанной с инфекционными осложнениями [466].

- Реципиентам с ожидаемым повышенным риском развития оппортунистических инфекций #базиликсимаб** может быть назначен в низкой дозе - 10 мг - в день трансплантации сердца и на 4-е сутки после операции [467].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Kittipibul V. и соавт. изучили эффективность и безопасность #базиликсимаба** в низкой дозе в проспективном исследовании с участием 17 последовательных реципиентов сердца. #Базиликсимаб** в качестве индукционной терапии вводился по 10 мг внутривенно в день трансплантации сердца и через 4 дня после операции. Через 2 недели наблюдения все больные были живы, эпизодов клеточного отторжения острого тяжелее ISHLT >= 2R не отмечалось. К концу 1 года наблюдения 1 (6%) пациент погиб на фоне инфекционных осложнений, выявлено 2 (12%) случая острого клеточного отторжения трансплантата сердца, 6 (35%) случаев бессимптомных цитомегаловирусных инфекций и 4 (25%) случаев инфекций, требовавших лечение [467].