3.6.2. Системная терапия ГЦР второй и третьей линии

Все известные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования 2 линии лечения распространенного ГЦР выполнены в популяции больных, получавших в качестве 1 линии сорафениб**. На сегодня нет данных об эффективности других опций после иммунотерапии или ленватиниба**. Поэтому выбор 2 линии терапии определяется ранее использованным вариантом лечения:

A) после иммунотерапии рассматриваются ингибиторы протеинкиназ сорафениб** или ленватиниб**, регорафениб** или кабозантиниб** или рамуцирумаб** (при уровне АФП > 400 нг/мл), эффективность комбинированной иммунотерапии неизвестна.

B) после ингибиторов протеинкиназ могут использоваться регорафениб**, кабозантиниб**, рамуцирумаб** или иммунотерапия.

- Рекомендуется регорафениб** в качестве 2 линии терапии ГЦР при его прогрессировании на фоне 1-й линии препаратами из группы ингибиторов протеинкиназы (мультикиназными ингибиторами) (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [91].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: регорафениб** назначается, если в 1-й линии терапии сорафенибом** в дозе >= 400 мг/сут была отмечена его переносимость, при условии удовлетворительного состояния пациента (ECOG 0/1) и компенсированной функции печени (классе A по Child - Pugh) в стандартном режиме - 160 мг/сут однократно в 1 - 21-й дни, курс 4 нед., а пациентам, имеющим факторы риска развития токсичности (на фоне приема сорафениба** в дозе 400 мг/сут эпизоды декомпенсации цирроза печени, плохо контролируемая сопутствующая патология), - в начальной дозе 120 мг/сут в 1 - 21-й дни 4-недельного цикла. При начале лечения в сниженной дозе при отсутствии токсичности II и последующих степеней через 10 - 12 дней от начала курса оправданно увеличение суточной дозы до стандартной рекомендуемой (160 мг/сут).

- Рекомендуется кабозантиниб** 60 мг в день в качестве 2 - 3 линии терапии ГЦР после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом** (таблица 2) [92].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется в качестве 2 линии моноклональное антитело к VEGFR 2 типа рамуцирумаб** в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности больным в удовлетворительном состоянии (ECOG 0/1) и при компенсированной функции печени (Child - Pugh A) [95].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: назначается при прогрессировании ГЦР на терапии сорафенибом** у пациентов с уровнем АФП >= 400 нг/мл. Препарат назначается пациентам, удовлетворительно переносившим терапию сорафенибом** (>= 400 мг/день)

- Рекомендуется терапия препаратами моноклональных антител - ингибиторами контрольных точек иммунного надзора ниволумабом** или пембролизумабом** в качестве 2-й и 3-й линий терапии прогрессирующего ГЦР, а также у пациентов, не переносящих препараты из группы ингибиторов протеинкиназ (мультикиназные ингибиторы) сорафениб**/ленватиниб**/регорафениб**/кабозантиниб** или имеющих противопоказания к терапии этими препаратами (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [14, 94, 96].

Для пембролизумаба: Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств 2)

Для ниволумаба: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: пациентам назначается ниволумаб** в одном из дозовых режимов (выбор режима не влияет на клиническую эффективность) или пембролизумаб** до клинически значимого прогрессирования опухоли. Оправдано применение ниволумаба** у пациентов с классом B цирроза печени по Child - Pugh (7 - 9 баллов). Нет данных о негативном влиянии иммунотерапии на течение цирроза печени.

Фиброламеллярная карцинома, как правило, нечувствительна к терапии препаратами из группы моноклональных антител к PD-1 (ингибиторам контрольных точек иммунного надзора).

- Рекомендуется иммунотерапия ГЦР, прогрессирующего на лечении ингибиторами протеинкиназ с использованием комбинации ниволумаб**+ипилимумаб** в качестве 2-й и 3-й линий терапии [97].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: режим комбинированной иммунотерапии ниволумаб** 1 мг/кг + ипилимумаб** 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели 4 курса, далее поддерживающая терапия ниволумабом** в режиме 240 мг 1 раз в 2 недели или 480 мг 1 раз в 4 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности; в исследовании 1 - 2b фазы зарегистрировано 32% объективных эффектов, медиана выживаемости в группе составила 22,8 мес.

- Рекомендуется терапия противоопухолевыми цитостатическими препаратами (таблица 2) в качестве лечебной опции у пациентов с ГЦР без цирроза, например, при фиброламеллярной карциноме в качестве 2-й линии терапии для улучшения контроля роста опухоли, улучшения качества жизни пациентов [14, 94, 98 - 100].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: применяются платиносодержащие режимы в сочетании с #гемцитабином** [99, 121, 124] (таблица 2). При смешанном гистологическом варианте - гепатохолангиоцеллюлярном раке в 1-й линии лечения предпочтение отдается цитостатической химиотерапии, поскольку считается, что прогноз жизни определяется холангиоцеллюлярным компонентом опухоли, как наиболее злокачественным. Она не увеличивает продолжительность жизни и эффективна в менее чем в 20% случаев.

- Рекомендуется для оценки эффективности противоопухолевого лечения у пациентов с ГЦР проводить мультифазную КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2 - 3 мес. по критериям RECIST 1.1 (Приложение Г4) и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе) [101].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: определение уровня АФП в плазме в динамике показано пациентам с исходно высоким его значением; самостоятельного клинического значения этот показатель не имеет, однако в ряде исследований отмечена прямая корреляция эффективности проводимого лечения и изменения концентрации АФП.