Жидкости для приема внутрь

68. Как правило, в отношении жидкостей для приема внутрь и порошков, предназначенных для приготовления таких жидких лекарственных форм, целесообразно проводить одно или более из следующих дополнительных (специфических) испытаний:

а) испытание на однородность дозирования - включает в себя и однородность содержания, и однородность массы. Критерии приемлемости следует устанавливать для отклонений массы, объема наполнения и (или) однородности наполнения. При этом следует использовать фармакопейные методы. При необходимости испытания можно проводить в рамках внутрипроизводственного контроля, однако критерии приемлемости следует включить в спецификацию. Данный подход можно применять к однодозным и многодозным упаковкам. За единицу дозирования принимают стандартную дозу, принимаемую пациентом. В контрольном испытании эту однократную дозу можно определить прямым измерением или рассчитать, исходя из измеренной общей массы или объема лекарственного растительного препарата, разделенных на общее ожидаемое количество доз. Если в состав упаковки входит устройство для дозирования (например, медицинская пипетка или наконечник-дозатор для флаконов), то их следует использовать для измерения дозы. В противном случае следует использовать стандартные приспособления для измерения объема. Используемое устройство для дозирования обычно выбирают в процессе разработки. Для порошков, предназначенных для приготовления жидкостей для приема внутрь, считается приемлемым проведение испытаний на однородность массы;

б) определение значения pH - в случае необходимости следует представить критерии приемлемости для диапазона значений pH и обосновать предлагаемый диапазон значений;

в) испытание на микробиологическую чистоту не проводятся по каждой серии, если осуществляется контроль исходных компонентов, а технологический процесс валидирован и не создает риска микробной контаминации. Целесообразно проведение периодических испытаний по данному показателю. При наличии научного обоснования (в соответствии с приложением N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата) испытания на микробиологическую чистоту порошков, предназначенных для растворения и приема внутрь, можно не проводить. Контроль показателей микробиологической чистоты проводится в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствии с фармакопеями государств-членов. При необходимости, следует устанавливать критерии приемлемости для общего количества аэробных микроорганизмов, грибов, отсутствия отдельных специфических микроорганизмов (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas spp.). Количественные показатели микробиологической чистоты следует определять с использованием фармакопейных или других валидированных методик, а частота и время проведения выборочного внутрипроизводственного контроля должны быть обоснованы накопленными экспериментальными данными;

г) испытание на содержание противомикробных консервантов выполняются для пероральных лекарственных растительных препаратов, в состав которых входят противомикробные консерванты. Следует установить и обосновать критерии приемлемости допустимого содержания противомикробных консервантов, исходя из допустимых пределов, гарантирующих соблюдение микробиологического качества продукции на протяжении срока годности. Необходимо подтвердить эффективность противомикробного действия при минимальной концентрации консерванта. Как правило, испытания на содержание противомикробных консервантов следует проводить в рамках контроля готовой продукции. Однако в определенных обстоятельствах достаточно проведения испытаний в рамках внутрипроизводственного контроля. Если контроль содержания противомикробных консервантов осуществляется в процессе производства, критерии приемлемости должны быть включены в спецификацию на готовую продукцию. Эффективность противомикробного консерванта следует доказать в ходе разработки, при масштабировании и на протяжении срока годности (например, в рамках проведения исследований стабильности в соответствии с Руководством по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения) несмотря на то, что химический анализ на содержание консерванта обычно включают в спецификацию;

д) испытание на содержание антиоксидантов - как правило, проводится в рамках контроля готовой продукции. При наличии обоснованных данных, полученных в процессе разработки и изучения стабильности готовых лекарственных растительных препаратов, испытания на протяжении срока годности можно не проводить, а взамен испытаний в рамках контроля готовой продукции может быть достаточно проведения внутрипроизводственных испытаний. Если контроль содержания антиоксидантов осуществляется в процессе производства, критерии приемлемости должны быть включены в спецификацию на готовую продукцию. При изменениях в технологическом процессе производства лекарственной формы или изменениях первичной упаковки следует проводить повторную оценку применяемых способов контроля антиоксидантов;

е) испытания на экстрагируемые вещества проводятся в том случае, если первичная упаковка изготовлена из не стеклянных материалов или включает в себя материалы не из стекла (резиновые (полимерные) пробки, уплотнительные прокладки, крышки, флаконы и т.п). Компоненты первичной упаковки в этом случае должны быть перечислены, а информацию по данным компонентам следует собрать на начальном этапе процесса разработки. Если данные, полученные на стадии разработки лекарственного препарата, подтверждают, что экстрагирования веществ из первичной упаковки не происходит, отсутствует необходимость проводить такой контроль. В случае изменения первичной упаковки следует повторно проанализировать способ контроля экстрагируемых веществ;

ж) испытание на содержание спирта проводятся в том случае, если в информации о лекарственном препарате приводятся указания о содержании спирта;

з) испытания на растворение выполняются в дополнение к показателям качества, указанным выше, в некоторых случаях (например, когда компоненты лекарственного растительного сырья или растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) труднорастворимы) целесообразно включить в спецификацию испытание на растворение и критерии приемлемости для пероральных суспензий и сухих порошков для ресуспендирования. По возможности оборудование, среда растворения и условия проведения испытаний должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - требованиям фармакопей государств-членов. Отступления от фармакопейных требований следует обосновать. Методики растворения с использованием фармакопейных или нефармакопейных типов приборов и условий необходимо валидировать. Как правило, для готовых лекарственных форм с быстрым высвобождением достаточно проводить испытания в одной точке (одно значение). Для готовых лекарственных форм с регулируемым высвобождением следует проводить выборочный контроль в нескольких фиксированных точках (несколько значений), через соответствующие интервалы. Критерии приемлемости следует устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений, принимая во внимание профили растворения серий, показавших приемлемые характеристики in vivo. При выборе между испытанием на растворение или испытанием на распределение по размеру частиц (дисперсность) необходимо использовать данные фармацевтической разработки лекарственного растительного препарата. Испытание на растворение можно проводить как в рамках внутрипроизводственного контроля, так и в рамках выпускающего контроля, в зависимости от его значимости для рабочих характеристик продукции. Необходимо привести обоснование выбора между испытанием на растворение твердых лекарственных форм для приема внутрь и испытанием на распределение по размеру частиц;

и) испытание на распределение частиц по размеру целесообразно включать в спецификацию для пероральных суспензий. При необходимости выбора между проведением испытаний на растворение или на распределение частиц по размеру следует руководствоваться данными, полученными в процессе разработки лекарственной формы. Испытание на распределение частиц по размеру можно проводить как в рамках внутрипроизводственного контроля, так и в рамках выпускающего контроля, в зависимости от его значимости для рабочих характеристик продукции. Если в ходе разработки лекарственной формы было подтверждено быстрое высвобождение лекарственного вещества, то испытание на распределение частиц по размеру в спецификацию можно не включать. При соответствующем обосновании допускается проводить испытание на распределение частиц по размеру взамен испытания на растворение. Критерии приемлемости должны включать допустимое распределение частиц по размеру (в процентах от общего числа частиц в заданном диапазоне размеров) и показывать долю (в процентах) для интервалов разных размеров частиц. Следует четко определить средний, верхний и (или) нижний пределы размеров частиц. Критерии приемлемости распределения по размерам частиц следует устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений, принимая во внимание как профили растворения серий, показавших приемлемые характеристики in vivo, так и предполагаемое применение лекарственного растительного препарата. В процессе разработки лекарственного растительного препарата следует исследовать потенциальную возможность увеличения размера частиц, и результаты данных исследований необходимо учитывать при установлении критериев приемлемости;

к) испытание на редиспергируемость (восстановление дисперсности) включают в спецификацию для пероральных суспензий, образующих осадок в процессе хранения и устанавливают для него критерии приемлемости в отношении редиспергируемости. Приемлемым вариантом испытания на редиспергируемость является испытание на взбалтывание. В этом случае следует указать метод взбалтывания (механический или ручной) и четко определить время ресуспендирования, исходя из данных, полученных в процессе разработки лекарственной формы. Допускается проведение выборочных испытаний серии или исключение данного показателя из спецификации на основании информации, полученной на стадии разработки;

л) испытание на реологические свойства (вязкость) - целесообразно включить в спецификацию для относительно вязких растворов или суспензий. Следует указать аналитическую методику определения реологических свойств (вязкости) и установить критерии приемлемости. Для обоснования выборочных испытаний серии или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки;

м) испытания на удельный вес (плотность) - целесообразно включать в спецификацию на пероральные суспензии, а также вязкие или неводные растворы. Испытание допускается проводить в рамках контроля в процессе производства;

н) время растворения - включается в спецификацию для сухих порошков, которые предназначены для восстановления (реконституции). Выбор растворителя должен быть обоснован. Для обоснования выборочных испытаний серии или исключения данного показателя из спецификации может быть достаточно данных, полученных в ходе разработки;

о) испытание на содержание влаги - целесообразно включить в спецификацию и установить критерии приемлемости в некоторых случаях для пероральных лекарственных растительных препаратов, требующих растворения. Метод определения содержания влаги устанавливают на основании информации, полученной на стадии разработки лекарственного растительного препарата. Если на данной стадии достоверно описано влияние на лекарственный растительный препарат поглощенной влаги, то обычно достаточно проведения испытания "Потеря в массе при высушивании". В определенных случаях (например, в препаратах, содержащих эфирные масла) требуется проведение специфического испытания (например, титрования по методу Карла Фишера).